自麻醉藥物問世170多年來，人們對(duì)其機(jī)制進(jìn)行了大量研究，提出百余種假說，其中比較重要的有 “脂溶性學(xué)說”、“突觸學(xué)說”等。但學(xué)界認(rèn)為單個(gè)學(xué)說無法涵蓋完整的麻醉機(jī)制，麻醉作用應(yīng)該是多效應(yīng)、多機(jī)制、多部位和多靶點(diǎn)的，即麻醉包括鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松、催眠、抑制應(yīng)激等諸多效應(yīng)，因此沒有所謂單一的“麻醉”受體 。目前麻醉藥物分子生物學(xué)機(jī)制方面的研究已不足以全面反映麻醉的整體效應(yīng)。

腦電圖（electroencephalogram, EEG）采集大腦皮質(zhì)的電活動(dòng)，是興奮性和抑制性突觸后活動(dòng)的總和。越來越多的證據(jù)表明，其可以直接或間接地反映麻醉藥物作用的可能機(jī)制 ，包括不同麻醉藥物作用優(yōu)勢(shì)腦區(qū)，不同皮質(zhì)腦區(qū)之間的關(guān)聯(lián)以及其與丘腦，腦干的功能連接等。

因此，本文就EEG在不同麻醉藥物作用下分段頻譜的特征以及其在麻醉藥物影響腦網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制及腦功能連接研究中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期從神經(jīng)電生理角度探討麻醉藥物的作用原理，為進(jìn)一步深入探尋麻醉藥物作用機(jī)制提供一定的理論依據(jù)。 

1 EEG的基本概念        

自20世紀(jì)20年代Hans Berger從人類頭皮表面記錄到腦電活動(dòng)至今已有近百年的歷史。EEG是從顱外頭皮或顱內(nèi)記錄到的局部神經(jīng)元電活動(dòng)的總和。從臨床醫(yī)學(xué)的角度來講，EEG是評(píng)價(jià)腦功能狀態(tài)的一個(gè)敏感指標(biāo)，被應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷和研究，近年來也被廣泛用于心理學(xué)、認(rèn)知、意識(shí)狀態(tài)等研究領(lǐng)域。EEG是由頻率、波幅、位相、波形等基本要素組成。EEG分析就是研究這些基本要素及其相互關(guān)系，并進(jìn)一步分析其在時(shí)間序列及空間分布的特征。

腦電波根據(jù)頻率由大到小主要分為γ、β、α、θ和δ 5個(gè)頻帶。α波是EEG中具有標(biāo)志性的節(jié)律，呈8~13 Hz，一般在閉眼且精神放松的狀態(tài)下出現(xiàn)，以枕區(qū)電壓最高，睡眠期的紡錘節(jié)律在頻率上與α波相似，但因?yàn)槠涑霈F(xiàn)在人的睡眠狀態(tài)，所以不是嚴(yán)格意義上的α節(jié)律；β波和γ波是大腦工作狀態(tài)時(shí)的快波活動(dòng)；θ波和δ波則是睡眠時(shí)大腦的主要腦波；波幅也稱電壓，其與功率呈正相關(guān)，可反映能量的大?。徽{(diào)節(jié)調(diào)幅指調(diào)節(jié)腦波頻率及振幅變化的能力，反映腦波的穩(wěn)定性；位相代表腦電波形與時(shí)間的關(guān)系，在有腦局部病變時(shí)，異常棘、尖波的位相關(guān)系可作為病變定位的參考；腦波根據(jù)其不同的形態(tài)可分為正弦波、棘波、尖波以及復(fù)合波等；腦波的分布形式則包括廣泛性、一側(cè)性以及局灶性等；腦波的出現(xiàn)方式可分為活動(dòng)、節(jié)律、爆發(fā)、陣發(fā)以及偶發(fā)等多種模式。

常規(guī)EEG一直沿用目測(cè)分析法，主要分析腦波的基本頻率，波幅以及波形特點(diǎn)。以定性為主的分析方法無法提取腦電活動(dòng)所包含的豐富信息，難以滿足臨床和研究的需求。近年來腦電分析方法不斷推陳出新，包括分析腦電信號(hào)頻率特征的頻域分析、提取波形特征的時(shí)域分析、將EEG數(shù)據(jù)在頭皮表面的空間分布以色彩差直觀顯示出來的腦電地形圖、交叉頻率耦合、腦功能連接等 。

在麻醉藥物作用下，腦電的基本特性會(huì)發(fā)生改變，包括整體神經(jīng)元放電減少，減慢波形并增加其同步性 。麻醉過深時(shí)會(huì)發(fā)生爆發(fā)抑制，這是麻醉深度算法開發(fā)中最重要的時(shí)域技術(shù)之一，其特征為高頻、高振幅波與平坦跡線交替，有文獻(xiàn)報(bào)道爆發(fā)抑制可能與術(shù)后譫妄有關(guān) 。

2 不同麻醉藥物的EEG功率譜特征        

麻醉藥物與一個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)結(jié)合，通過神經(jīng)元超極化改變神經(jīng)活動(dòng)，導(dǎo)致神經(jīng)抑制增加或突觸激發(fā)減少，這種在分子水平上的作用會(huì)影響大腦的電活動(dòng)，從而引起EEG的特定變化 。不同麻醉藥物會(huì)產(chǎn)生不同的腦電動(dòng)力學(xué)改變，這與藥物分子機(jī)制有關(guān)（圖1）。改變意識(shí)狀態(tài)的常見麻醉藥物包括γ?氨基丁酸A型（gama?aminobutiric acid type A, GABAA）受體激動(dòng)劑、阿片受體激動(dòng)劑、NMDA受體拮抗劑和α2受體激動(dòng)劑等。下文就不同藥物的EEG頻譜特征進(jìn)行分述。

2.1　丙泊酚

2.1.1　丙泊酚作用時(shí)皮質(zhì)腦電特征

丙泊酚的作用機(jī)制是與GABAA受體結(jié)合，開放氯離子通道，使突觸后神經(jīng)元超極化，進(jìn)而產(chǎn)生抑制作用。GABA能抑制中間神經(jīng)元廣泛分布在大腦皮質(zhì)，并在相應(yīng)部位產(chǎn)生作用，引起意識(shí)的改變。丙泊酚對(duì)EEG的影響與其呈劑量相關(guān)，低濃度時(shí)前額區(qū)α波活動(dòng)增多，β波百分比增加，γ波功率降低，大劑量時(shí)出現(xiàn)δ波、θ波和突發(fā)的電抑制 。有研究發(fā)現(xiàn)人在清醒時(shí)，α波主要分布在枕葉皮質(zhì)中，而在丙泊酚用藥后，α波前移至前額區(qū)，呈中高度空間連貫，同時(shí)枕區(qū)的α波裂解，這一過程稱為前部化 。因此，該學(xué)者認(rèn)為枕區(qū)α波的喪失和額葉α波的空間連貫性增加可能是丙泊酚引起意識(shí)改變時(shí)的特征性EEG表現(xiàn)。該效應(yīng)被認(rèn)為是基于a4b2d受體對(duì)腹側(cè)丘腦神經(jīng)元的麻醉敏感性的表達(dá)。這些神經(jīng)元投射到額葉皮質(zhì)，夾帶它們的活動(dòng)，相反，向后突出的丘腦核不表達(dá)這些受體 。全身麻醉相較于睡眠是一種更深層次不可喚醒的狀態(tài)，其可能的原因在于雖然藥物引起的α波活動(dòng)發(fā)生在與睡眠紡錘波類似的頻率范圍和空間分布中，但不同于睡眠紡錘波具有幾秒的不應(yīng)期以及瞬時(shí)包絡(luò)的特征，藥物誘導(dǎo)的α波活動(dòng)不表現(xiàn)出這樣的不應(yīng)期，呈空間連貫。故兩者似乎在解剖學(xué)上，在生理學(xué)上都是不同的 。

2.1.2　丙泊酚深部EEG光譜和相位?幅度耦合特征

相位?幅度耦合是低頻相位對(duì)高頻振幅的調(diào)節(jié)作用，即游走全腦的低頻波干擾處理局部任務(wù)的高頻波，并且耦合的強(qiáng)度以任務(wù)相關(guān)的方式在大腦區(qū)域上不同，響應(yīng)于感覺、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的改變 。Huang等 在研究中發(fā)現(xiàn)丙泊酚給藥后，α波功率的增加不僅集中在額葉皮質(zhì)，在多個(gè)深層腦區(qū)普遍存在，尤其是前扣帶皮質(zhì)和丘腦。在前扣帶皮質(zhì)中他們觀察到α?γ相位?幅度耦合，但在其他腦區(qū)則沒有看到這一現(xiàn)象。因此他們認(rèn)為前扣帶皮質(zhì)中的α?γ相位?幅度耦合和α波的中高度連貫可能是丙泊酚引起意識(shí)改變的特定標(biāo)記。另外，他們的研究顯示α節(jié)律在左右前扣帶皮質(zhì)之間呈現(xiàn)雙向信息流，但從左到右的流動(dòng)更強(qiáng)。雖然還不能清楚地解釋丙泊酚麻醉期間這種半球側(cè)向化的原因，但目前學(xué)界認(rèn)為可能的解釋是從丘腦到兩個(gè)皮質(zhì)記錄位點(diǎn)的α波的時(shí)間延遲是不同的，皮質(zhì)半球之間的相互作用可能是丘腦?皮質(zhì)相互作用的間接反映 。

2.2　 苯二氮卓類藥物

 苯二氮卓類藥物（如地西泮、咪達(dá)唑侖等），常用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇或抗焦慮治療，這類藥物是通過腦內(nèi)苯二氮　　　　受體發(fā)揮作用的。該受體是GABA受體復(fù)合物的正性調(diào)節(jié)亞單位，其在GABA的介導(dǎo)下使細(xì)胞膜氯離子內(nèi)流增加，從而產(chǎn)生突觸后抑制性電位，引起細(xì)胞超極化，提高神經(jīng)元興奮闕值。低劑量 苯二氮卓類藥物可引起廣泛性α及β活動(dòng)增加，以雙側(cè)額顳部為著，大劑量時(shí)也增加慢波活動(dòng)。其對(duì)睡眠周期的影響表現(xiàn)為縮短睡眠潛伏期，增加非快速眼動(dòng)睡眠Ⅰ~Ⅱ期。由于其作用機(jī)制與丙泊酚相同，因此其EEG特征也與丙泊酚相似。

2.3　阿片類藥物

阿片類藥物作為經(jīng)典的鎮(zhèn)痛藥物，作用于μ、κ和δ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。到目前為止，阿片類藥物對(duì)于腦電的影響尚未有統(tǒng)一的定論。張丹等 推測(cè)β1和δ頻段功率百分比分別呈劑量依賴性的減少和增多，可能是阿片類藥物產(chǎn)生足夠鎮(zhèn)痛的指標(biāo)。但其他學(xué)者認(rèn)為α波對(duì)于阿片類藥物的起效是更敏感的 。

2.4　右美托咪定

右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、部分鎮(zhèn)痛和抗焦慮的作用，在圍手術(shù)期應(yīng)用廣泛。右美托咪定與從藍(lán)斑突出的神經(jīng)元上的突觸前α2腎上腺素能受體結(jié)合，引起神經(jīng)元超極化和去甲腎上腺素釋放減少，這些神經(jīng)元的激活以及其對(duì)中腦和橋腦喚醒中心的抑制都會(huì)產(chǎn)生鎮(zhèn)靜狀態(tài)。一直專注于麻醉藥物腦電研究的Akeju和Brown 在右美托咪定鎮(zhèn)靜過程中觀察到的慢δ波以及紡錘波的時(shí)域形態(tài)類似于非快速眼動(dòng)時(shí)期睡眠腦電的特征。因此，他們認(rèn)為右美托咪定可以用于補(bǔ)償睡眠缺失，給睡眠帶來益處。他們還提出除了右美托咪定，其他麻醉藥物及輔助睡眠藥物都不會(huì)產(chǎn)生生理睡眠這一觀點(diǎn)。除此之外，越來越多的證據(jù)表明右美托咪定與生理睡眠存在相關(guān)性：下丘腦視前區(qū)域中的神經(jīng)元腎上腺素能發(fā)生抑制，而視前區(qū)域的抑制性輸入也是非快速眼動(dòng)睡眠開始的重要因素；小劑量的右美托咪定即可產(chǎn)生合適的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，具有對(duì)最小聽覺或觸覺刺激作出反應(yīng)的能力。

2.5　氯胺酮

氯胺酮是一種非特異性NMDA受體阻斷劑，散布在慢δ波中的快γ波活動(dòng)是用氯胺酮維持全身麻醉的主要腦電特征 。鑒于氯胺酮隨著鎮(zhèn)靜水平的加深，增加腦血流量的同時(shí)出現(xiàn)快波活動(dòng)，不同于其他藥物所見的典型麻醉EEG模式，其用于全身麻醉對(duì)于腦電深度監(jiān)測(cè)、腦波算法是一大挑戰(zhàn)。

2.6　吸入麻醉藥

吸入麻醉藥的麻醉機(jī)制尚不明確，可能涉及細(xì)胞膜、多種受體、離子通道與神經(jīng)遞質(zhì)。在氟烷和地氟醚麻醉期間，研究者們觀察到與丙泊酚腦電特征相似的EEG變化 。而這種密切相似性的原因被認(rèn)為是由GABAA受體誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的增強(qiáng)引起的 。然而，最近也有研究表明高濃度的七氟醚表現(xiàn)出不同于丙泊酚的快波活動(dòng)和癲癇樣的腦波模式，這可能是其造成麻醉深度指數(shù)升高的原因 。 

3 EEG在麻醉藥物腦網(wǎng)絡(luò)作用機(jī)制研究中的應(yīng)用        

人腦具有很多重要的網(wǎng)絡(luò)屬性，具體而言，腦區(qū)內(nèi)部有高度密集的短連接，腦區(qū)間存在稀疏的長(zhǎng)連接。這種特性可以使人腦實(shí)時(shí)的在多個(gè)系統(tǒng)之間傳遞消息、有效地組織內(nèi)外界信息，從而實(shí)現(xiàn)在不同功能腦區(qū)之間信息的高效交換。網(wǎng)絡(luò)屬性既反映了腦的功能分化和整合的信息交換屬性，又反映了人腦對(duì)各種刺激的超強(qiáng)自適應(yīng)能力 。學(xué)者們認(rèn)為腦電復(fù)雜性腦網(wǎng)絡(luò)分析可用于評(píng)估患者的麻醉狀態(tài) 。

利用行為學(xué)、功能區(qū)毀損、影像學(xué)等方法，人們逐步闡明涉及各個(gè)功能腦區(qū)和皮質(zhì)下神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)。最近的研究為丙泊酚誘導(dǎo)的大規(guī)模α頻帶同步化提供了合理的腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制 。這種機(jī)制主要依賴于增加從皮質(zhì)及丘腦神經(jīng)元到抑制中間神經(jīng)元投射的強(qiáng)度和衰減時(shí)間，增強(qiáng)丘腦內(nèi)在的α波活動(dòng)，引起丘腦?皮質(zhì)α振蕩耦合。大量皮質(zhì)神經(jīng)元被招募進(jìn)入這一高度同步的節(jié)律活動(dòng)，這種大規(guī)模α活動(dòng)被認(rèn)為限制通信并有助于意識(shí)的改變?？傊溅粱顒?dòng)可能反映了丙泊酚作用所導(dǎo)致的丘腦皮質(zhì)環(huán)動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)變。 

4 EEG在麻醉藥物影響腦功能連接研究中的應(yīng)用        

腦功能連接的概念最早出現(xiàn)在EEG研究中。它度量空間上分離的不同腦區(qū)間時(shí)間上的相關(guān)性和功能活動(dòng)的依賴關(guān)系，是描述腦區(qū)之間協(xié)同工作模式的有效手段之一。目前腦功能連接應(yīng)用于麻醉藥物研究的較少，現(xiàn)有文獻(xiàn)研究的藥物主要為丙泊酚。見圖2。

4.1　丙泊酚對(duì)皮質(zhì)內(nèi)腦功能連接的影響

有研究表明丙泊酚引起的反應(yīng)性喪失主要與額葉的連接減少有關(guān) 。Ku等 研究發(fā)現(xiàn)，在丙泊酚給藥后前額至頂葉方向的連接強(qiáng)度優(yōu)先降低。實(shí)際上，早有研究提出意識(shí)的喪失與大腦區(qū)域之間相互作用的破壞有關(guān) 。也有許多研究證實(shí)這一點(diǎn)，認(rèn)為額頂功能連接在意識(shí)感知中起著重要作用 。還有其他腦網(wǎng)絡(luò)分析表明，額葉皮質(zhì)內(nèi)網(wǎng)絡(luò)之間的脫離也是丙泊酚的部分作用原理 。如圖3，對(duì)成年人使用丙泊酚前后進(jìn)行腦電監(jiān)測(cè)，通過配對(duì)樣本t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用藥前腦功能連接大于用藥后，圖4通過功能性磁共振成像發(fā)現(xiàn)丙泊酚用藥后額葉皮質(zhì)中的全腦連接性顯著下降。

4.2　丙泊酚對(duì)丘腦?腦干?皮質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)連接的影響

對(duì)于丘腦?腦干?皮質(zhì)腦網(wǎng)絡(luò)連接的研究，除了皮質(zhì)腦電外，往往還要借助深部腦電、腦功能成像等技術(shù)。既往文獻(xiàn)提出在麻醉狀態(tài)下，大腦皮質(zhì)、丘腦和腦干之間的溝通中斷被認(rèn)為是意識(shí)改變的基礎(chǔ) 。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者提出隨著丙泊酚用藥后鎮(zhèn)靜水平加深，前額葉皮質(zhì)和丘腦回路之間的功能連接減弱 。Alkire等 假設(shè)神經(jīng)意識(shí)網(wǎng)絡(luò)由腦干、下丘腦和基底皮質(zhì)調(diào)節(jié)，其核心是后扣帶皮質(zhì)，其對(duì)頂葉皮質(zhì)、額葉和前扣帶皮質(zhì)等具有重要的投射。他們發(fā)現(xiàn)在麻醉狀態(tài)下，腦干與神經(jīng)意識(shí)網(wǎng)絡(luò)的連接中斷，這進(jìn)一步證明了腦干在意識(shí)改變中的重要作用。一項(xiàng)功能性磁共振成像研究觀察到丙泊酚作用后，特異性和非特異性丘腦皮質(zhì)的功能連接發(fā)生差異性變化，特別是在左半球。其中，非特異性丘腦皮質(zhì)連接的變化可能與意識(shí)的喪失和恢復(fù)有關(guān) 。

4.3　麻醉藥物對(duì)于網(wǎng)絡(luò)微觀連接狀態(tài)和神經(jīng)元集合的影響

Wenzel等 研究了皮質(zhì)微電路層面上麻醉狀態(tài)的基本神經(jīng)特征后發(fā)現(xiàn)，對(duì)于跨皮質(zhì)區(qū)域處理的信息整合可以通過精細(xì)的局部神經(jīng)活動(dòng)來改變，局部神經(jīng)元集合減少可能會(huì)導(dǎo)致人進(jìn)入催眠狀態(tài)。這意味著意識(shí)的喪失主要來自神經(jīng)活動(dòng)的不協(xié)調(diào)。麻醉藥物通過降低可辨別網(wǎng)絡(luò)微觀連接以及減少神經(jīng)元集合來破壞原有大腦的活動(dòng)模式，進(jìn)而宏觀尺度上的功能連接和信息整合也隨之改變。 

5 總結(jié)和展望        

過去十年研究者們主要提供了許多關(guān)于麻醉藥物的腦電頻域特征，近年來結(jié)合最新的腦電分析技術(shù)，人們得以更深入地探討可能的麻醉藥理機(jī)制。目前麻醉藥物引起意識(shí)改變的腦電機(jī)制大致分為兩類，一種是由慢波耦合快波及大規(guī)模的波同步化，干擾原有的信息任務(wù)處理，另一種是功能連接減弱，減少信息的相互傳遞。我們已經(jīng)詳述了迄今為止的麻醉藥物腦電的特征，令人感興趣的是，無論頻域、耦合、還是功能連接的改變，都與額葉有直接關(guān)系。這可能與額葉掌管運(yùn)動(dòng)中樞、視嗅聽覺、注意、行為程序制定、記憶及情緒等高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)有關(guān)。

人腦是一個(gè)高效的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，不同的麻醉藥物會(huì)導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)發(fā)生不同的改變。相較于大家熟知的麻醉藥物分子細(xì)胞機(jī)制，復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的研究才剛剛起步。麻醉狀態(tài)下大腦的電生理變化還需要結(jié)合更多的分析技術(shù)進(jìn)一步探討及驗(yàn)證，而研究的最終目的是服務(wù)臨床。不同麻醉狀態(tài)下，腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)發(fā)生不同的改變，有些改變（如腦波的頻域分析）已被廣泛應(yīng)用于麻醉深度監(jiān)測(cè)儀，但其對(duì)于腦區(qū)的選擇僅限于前額，且對(duì)部分藥物監(jiān)測(cè)不準(zhǔn)確?；诖?，全腦腦波波形特征、腦波耦合作用以及腦功能連接的改變等是否可以得出量化的指標(biāo)和有效的特征去進(jìn)行麻醉深度管理，以及圍手術(shù)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的預(yù)測(cè)，以便幫助臨床麻醉醫(yī)師做出決策也是我們下一步需要進(jìn)行探索的方向之一。